Structure d'un nucléosome

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 5075 (2022) Citer cet article

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Les gènes codant pour la machinerie centrale du cycle cellulaire sont régulés transcriptionnellement par la famille de complexes protéiques MuvB d'une manière spécifique au cycle cellulaire. Les complexes de MuvB avec les facteurs de transcription B-MYB et FOXM1 activent les gènes mitotiques lors de la prolifération cellulaire. Les mécanismes de régulation transcriptionnelle par ces complexes sont encore mal caractérisés. Ici, nous combinons l’analyse biochimique et la reconstitution in vitro, avec l’analyse structurale par cryomicroscopie électronique et spectrométrie de masse de réticulation, pour examiner fonctionnellement ces complexes. Nous constatons que le complexe MuvB:B-MYB lie et remodèle les nucléosomes, exposant ainsi l'ADN nucléosomal. Cette activité de remodelage est soutenue par B-MYB qui se lie directement à l'ADN remodelé. Compte tenu de l’activité de remodelage du nucléosome, nous proposons que le complexe MuvB:B-MYB fonctionne comme un complexe pionnier de facteurs de transcription. Dans ce travail, nous rationalisons les études biochimiques et cellulaires antérieures et fournissons un cadre moléculaire d'interactions sur un complexe protéique essentiel à la régulation du cycle cellulaire.

Au cours du cycle cellulaire, une cellule réplique son génome en deux copies identiques et coordonne la ségrégation chromosomique avec la division cellulaire. La progression ordonnée à travers les différentes phases du cycle cellulaire repose sur l'oscillateur kinase-cycline dépendant de la cycline (CDK-cycline) qui déclenche séquentiellement les transitions du cycle cellulaire par phosphorylation de cibles spécifiques, y compris les effecteurs en aval du cycle cellulaire. L'activité oscillante des CDK-cyclines est obtenue par l'ubiquitination, la phosphorylation et la régulation transcriptionnelle de protéines spécifiques au cycle cellulaire1,2.

La transcription des gènes du cycle cellulaire dépendante du cycle cellulaire est contrôlée par la famille MuvB de régulateurs transcriptionnels 3,4,5. Le complexe central MuvB se compose d'une sous-unité d'échafaudage principale appelée LIN9, de la protéine de liaison aux histones RbBP4, de la protéine de liaison à l'ADN LIN54 et des sous-unités plus petites LIN37 et LIN526. Le domaine de liaison à l'ADN de LIN54 recrute MuvB dans ses gènes cibles au niveau d'une séquence spécifique appelée région d'homologie du cycle cellulaire (CHR)7,8. Les promoteurs cibles de MuvB sont sans TATA et le CHR est situé directement en amont du site d'initiation de la transcription (TSS) et du nucléosome +1 . La présence du nucléosome +1 génère une barrière pour l'assemblage de l'appareil transcriptionnel basal10, et son positionnement et sa dynamique sont finement régulés pour définir le statut transcriptionnel de chaque gène. Même si les mécanismes de régulation du nucléosome +1 ne sont pas entièrement compris et font l'objet de recherches intensives11, la localisation du CHR et plusieurs études7,9,12 suggèrent que les complexes MuvB, qui remplissent à la fois des rôles activateurs et répressifs, pourraient être impliqués dans ce processus.

Lors de la sortie du cycle cellulaire en quiescence et en sénescence, également connue sous le nom de G0, le complexe MuvB interagit avec une protéine de type rétinoblastome, formant ainsi le complexe DREAM, qui assure la médiation de la répression transcriptionnelle d'environ 1 000 gènes du cycle cellulaire. La reconnaissance des gènes cibles par le complexe DREAM est combinatoire, car elle implique la liaison d'un CHR et d'un élément dépendant du cycle cellulaire (CDE) en amont2,14,15.

Lorsque la cellule s'engage à se diviser, l'activité croissante des CDK2-cylines D et E au niveau de la transition G1-S favorise l'hyperphosphorylation des protéines de type rétionoblastome, provoquant ainsi le désassemblage de DREAM et la réentrée dans le cycle cellulaire. ,19. Le complexe central MuvB restant lié au CHR s'associe séquentiellement aux facteurs de transcription (TF) B-MYB et FOXM1 pendant la phase S . B-MYB et FOXM1 sont des oncogènes et sont surexprimés dans plusieurs types de cancer21,22,23,24. L'assemblage séquentiel de B-MYB et FOXM1 sur le complexe MuvB au niveau des éléments CHR est nécessaire pour déclencher l'activation transcriptionnelle du programme de gènes mitotiques au niveau de la phase G2 . Il est important de noter que le complexe B-MYB et MuvB (MMB) est requis pour le recrutement de FOXM1 au niveau des gènes du cycle cellulaire. Par conséquent, B-MYB a été défini comme un TF pionnier pour la transcription dépendante du cycle cellulaire des gènes G2/M .